Atualmente, o mundo está enfrentando uma pandemia incomum causada pelo vírus SARS-CoV-2. Essa pandemia está causando a morte de centenas de milhares de indivíduos em todo o mundo. Infelizmente, no momento não há tratamento bem-sucedido disponível. Estudos recentes sugeriram que a vacina BCG confere proteção inespecífica contra infecções não tuberculosas, como Influenza e Leishmania sp. Na presente proposta, temos como objetivo investigar os fatores de risco associados ao desenvolvimento de casos graves de COVID-19, concentrando-se no papel protetor da vacina BCG e na identificação de fatores genéticos e biomarcadores associados ao prognóstico de infecções causadas por SARS-CoV-2. Examinaremos o status da memória imune inata (do inglês innate immune memory status - IIMS) induzida pelo BCG em uma grande coorte de 12.000 pessoas do estado de Goiás. O IIMS será estudado utilizando protocolos de reestimulação ex vivo de células mononucleares com BCG e patógenos não relacionados. Usando metadados e genômica, queremos identificar os fatores de risco associados ao desenvolvimento de sintomas graves de COVID-19. Utilizando abordagens de biologia de sistemas, geraremos novas ideias sobre a fisiopatologia do COVID-19. Além disso, poderemos estratificar indivíduos com maior risco de desenvolver a doença, embora tenham obtido a vacinação com BCG logo após o nascimento.

Objetivo Geral: Investigar os fatores de risco associados ao desenvolvimento de casos graves de COVID-19, concentrando-se no papel protetor da vacina BCG e na identificação de fatores genéticos e biomarcadores associados ao prognóstico de infecções causadas por SARS-CoV-2. 

Objetivos Específicos: 

1. Realizar um estudo epidemiológico para identificar e caracterizar indivíduos positivos para SARS-CoV-2  com alto risco de desenvolver formas graves de COVID-19 por meio de análises clínicas, laboratoriais e coleta de metadados.

2. Examinar se a idade, sexo e a presença de síndrome metabólica contribuem para a suscetibilidade de sintomas graves de COVID-19.

3. Determinar os efeitos inespecíficos da vacina BCG por meio da avaliação do tamanho da cicatriz e da realização de testes funcionais, incluindo estudo do papel dos membros da família da IL-1, IL-32 e da expressão de “Immune Priming Long non-coding RNA” (IPLs).

4. Determinar o status da memória imune inata (innate immune memory status - IIMS) induzida pelo BCG por meio da integração de dados e identificar os indivíduos com maior risco de desenvolver formas graves de COVID-19.

5. Identificar “controladores de elite”, estudando indivíduos positivos para SARS-CoV-2 que compartilham a mesma residência, e correlacionar os efeitos protetores a longo prazo do BCG com a presença de uma  resposta de memória imune inata eficiente.

O SARS-CoV-2 é a terceira epidemia viral a afetar seres humanos nos últimos tempos, após o surto de SARS de 2002-3 e o surto de MERS iniciado em 2012. No entanto, a rápida disseminação de SARS-CoV-2 em todo o mundo levou a uma emergência médica mais grave, infectando milhões de pessoas e matando dezenas de milhares de pacientes com COVID-19. Essa emergência reuniu autoridades de saúde, profissionais médicos e comunidades de pesquisa, resultando na rápida descoberta do patógeno como um novo coronavírus e no desenvolvimento de ferramentas de diagnóstico (1,24). Embora muito tenha sido aprendido em um curto período de tempo, até o presente momento, nenhum tratamento está disponível assim como uma vacina levará tempo para ser disponibilizada. Além disso, ainda falta um entendimento abrangente da fisiopatologia do COVID-19. Assim, é necessária uma melhor compreensão dos mecanismos da doença, a fim de fornecer uma estratégia de tratamento mais rápida e eficaz para os pacientes com COVID-19. 

Os pacientes com COVID-19 apresentam diversos sintomas clínicos, variando de assintomáticos, leves a graves e até morte. Sabe-se que pacientes com doença cardiovascular pré-existente, hipertensão, obesidade e outras condições relacionadas se enquadram em grupos de risco para a progressão de infecção grave. Além disso, a presença de comorbidades associadas à idade (> 60 anos) também foi descrita como fator de risco para um pior prognóstico da infecção por SARS-CoV-2 (6,25,26). 

Apesar da utilidade dos dados que sugerem a associação de comorbidades existentes aos piores casos de COVID-19, esses estudos avaliaram apenas um número limitado de indivíduos. No presente momento, necessitamos de uma compreensão abrangente e imparcial dos fatores de risco que contribuem para a suscetibilidade ao COVID-19 usando uma coorte com maior número de indivíduos e bem caracterizada. Além disso, não se sabe se a fisiopatologia do COVID-19 é homogênea entre os pacientes ou se o sistema imunológico pode contribuir através de diferentes mecanismos fisiopatológicos. Usando uma abordagem baseada em biologia de sistema, objetivamos identificar fatores de risco (idade, sexo, síndrome metabólica) em pacientes com formas leves e graves de COVID-19, acessando o banco de dados de uma coorte existente composta por 12.000 indivíduos altamente suscetíveis à infecção por SARS-CoV-2. Sendo assim, poderemos identificar novos fatores de risco que contribuem para o COVID-19 no cenário brasileiro.

Posteriormente, é urgentemente necessário a identificação de alternativas de diagnóstico e tratamento de pacientes com COVID-19, e uma questão importante é se a vacina BCG, devido a indução de proteção inespecífica previne formas graves da doença contribuindo para a redução do número de mortes. Com o presente estudo, nosso objetivo é proporcionar conhecimento sobre os mecanismos moleculares da vacina BCG, visando a utilização da mesma na prevenção de infecções causadas por SARS-CoV-2. Estudaremos o efeito protetor do BCG utilizando o conceito de memória imune inata e, exploraremos o papel de mediadores da família da IL-1 e da IL-32 como indicadores de uma resposta ideal a vacina. A compreensão individual e coletiva dos fatores de riscos associados ao desenvolvimento de COVID-19 gerado a partir de ensaios imunológicos funcionais, marcadores genéticos, hábitos de vida e outros marcadores independentes do fenótipo da doença, pode servir como uma medida simples e eficaz na redução da mortalidade associada ao COVID-19.