Os sistemas farmacêuticos convencionais são constituídos com o objetivo de liberar o(s) fármaco(s) imediatamente, após a administração da forma farmacêutica. Entretanto, situações inconvenientes podem ocorrer, como efeitos adversos inesperados, dificuldade de adesão do usuário ao tratamento, necessidade de repetição das doses para a manutenção da concentração terapêutica e oscilações de doses. A fim de superar tais situações, o delineamento de sistemas, mediante o emprego da tecnologia farmacêutica, tem permitido o desenvolvimento de formas farmacêuticas inovadoras, para a administração de medicamentos, através de diferentes sistemas de liberação de fármacos. Para além disso, a escolha de uma abordagem adequada para o desenvolvimento do produto farmacêutico, que proporcione a obtenção de processos mais eficientes e consequentemente um produto de alta qualidade tem se mostrado fundamental. Assim, o objetivo do presente projeto é realizar o delineamento de macro, micro e nanossistemas farmacêuticos, convencionais e modificados mediante a Quality by design . Para tanto, os sistemas farmacêuticos propostos serão desenvolvidos, produzidos, caracterizados e avaliados quanto a estabilidade, a partir de objetivos pré-definidos, avaliações mediante o risco em qualidade e abordagem científica, preceitos da Quality by design. Para a obtenção dos sistemas serão aplicados métodos físicos e físico-químicos, dentre os quais granulação úmida e seca, encapsulação, compressão, drageamento, revestimento pelicular, coacervação, e nanoprecipitação, Na caracterização e avaliação da estabilidade dos micro e nanosistemas serão realizados os seguintes ensaios: avaliação do aspecto micro e nanoscópico, resistência à centrifugação, pH das dispersões (quando couber), tamanho e distribuição de tamanho das partículas e determinação da eficiência de encapsulação do fármaco. Para os macro sistemas os ensaios serão: avaliação do aspecto macroscópico, umidade, densidade aparente (¿a) e densidade compactada (¿c), Índice de Carr (IC), proporção de Hausner (PH), tamanho de partícula, friabilidade, dureza, uniformidade do conteúdo, peso médio, desintegração e teste de dissolução. Os resultados esperados são a obtenção de sistemas de liberação de fármacos, de fácil produção, reprodutíveis, estáveis, que possam em futuros trabalhos ser avaliados como formulações farmacêuticas para uso humano. Dessa forma, contribuir com o desenvolvimento de sistemas farmacêuticos com vistas à melhoria da saúde da população. Outros resultados esperados são desenvolver esse trabalho com consciência científica, a fim de alcançar os objetivos da pesquisa, conclui-lo com sucesso, em tempo hábil, permitindo aos participantes a assimilação e consolidação de habilidades e competências desenvolvidas.

Objetivo geral

O objetivo do presente projeto é realizar o delineamento de macro, micro e nanossistemas farmacêuticos, convencionais e modificados mediante a abordagem Quality by design . 

Objetivos Específicos

• Eleger os fármacos modelos a serem utilizados nos novos sistemas;

• Realizar o estudo de pré formulação dos fármacos eleitos;

• Padronizar o método analítico para quantificação dos fármacos eleitos;

• Padronizar a composição qualitativa e quantitativa dos sistemas farmacêuticos a serem desenvolvidos; 

• Padronizar o método de obtenção dos sistemas farmacêuticos a serem desenvolvidos;

• Realizar o revestimento das formas farmacêuticas sólidas de uso oral desenvolvidas (quando couber).

• Caracterizar os nano e microsistemas desenvolvidos quanto ao aspecto macro e microscópico, resistência à centrifugação e pH (quando couber), tamanho e distribuição de tamanho das partículas, determinação da eficiência de encapsulação do fármaco.

• Caracterizar os sistemas sólidos (grânulos, cápsulas, comprimidos e drágeas), (no que couber), quanto ao aspecto macroscópico, umidade, densidade aparente (ρa) e densidade compactada (ρc), índice de carr (ic), proporção de hausner (ph), tamanho de partícula, friabilidade, dureza, desintegração e teste de dissolução.

• Avaliar a estabilidade preliminar dos sistemas obtidos (tempo zero, 07, 15 e 21 dias) através dos testes mencionados.

• Compreender e aplicar a abordagem Quality by design empregada ao desenvolvimento de produtos farmacêuticos no delineamento dos sistemas farmacêuticos propostos.

Os sistemas de liberação convencional (ou pronta liberação ou liberação imediata) de fármacos são elaborados com o intuito de que o fármaco seja prontamente liberado após a administração da forma farmacêutica, sendo empregados nesses sistemas diluentes solúveis, desintegrantes e/ou outros recursos que favorecem os processos de liberação e dissolução do fármaco (PEZZINI, SILVA, FERRAZ, 2007).

Esses medicamentos são considerados tradicionais, ou seja, consagrados na terapêutica, sendo disponíveis, comercialmente, há vários anos. Do ponto de vista tecnológico, são de mais fácil preparação, uma vez que sua produção é bem estabelecida, não requerendo componentes e equipamentos sofisticados (VILLANOVA et al, 2010).

As formas farmacêuticas de liberação imediata são adequadamente empregadas quando se deseja obter uma ação terapêutica rápida, entretanto, em diversos tratamentos faz-se necessário que a concentração terapêutica seja constantemente mantida ao longo do tempo. Dessa forma, para alcançar tal objetivo, a repetição das doses torna-se imprescindível. Além desse desconforto, há outras limitações relacionadas a esta dinâmica, tais como oscilações de doses, período noturno sem dose e dificuldade de adesão ao tratamento, o que pode provocar superdosagem ou subdosagem levando a ineficácia do regime terapêutico ou a efeitos adversos inesperados. Assim, as formas farmacêuticas de liberação modificada surgem como meio de superação das limitações apresentadas pelas formas farmacêuticas de liberação imediata (MIRANDA, 2014; RIBEIRO, 2016).

O termo liberação modificada é empregado para designar, de maneira geral, as formas farmacêuticas que apresentam um perfil de dissolução diferente do convencional. Liberação prolongada e liberação retardada são alguns dos termos específicos mais utilizados, sendo que as formas de liberação prolongada disponibilizam a dose imediatamente e permitem sua manutenção em níveis terapêuticos por períodos prolongados, enquanto os sistemas de liberação retardada não disponibilizam o fármaco de maneira imediata, mas como já está explicitado no próprio termo, fornecem tal liberação de forma retardada (LANZILLOTI, 2012; DASH et al, 2013)

Algumas das características mais almejadas ao desenvolver sistemas de liberação modificada consistem em: diminuição da frequência da administração de doses, diminuição de efeitos adversos relacionados a oscilação da concentração de fármaco nos fluidos e tecidos corporais, maior facilidade para atingir alvos específicos, dentre outras. O fato de tais sistemas serem capazes de diminuir oscilações nas doses plasmáticas de fármaco, evita que haja a exacerbação de dosagem que leva a toxicidade, e que essa dose se mantenha em níveis subterapêuticos, contribuindo para uma melhora substancial da eficácia terapêutica do medicamento (MIRANDA, 2014; OLIVEIRA,2014; ALLEN JR.; POPOVICH; ANSEL, 2013).

O desenvolvimento de formas farmacêuticas sólidas de liberação imediata ou modificada requer diversas etapas de pesquisa e desenvolvimento, iniciando pela seleção da forma farmacêutica, a escolha da tecnologia de obtenção, do tipo de liberação desejada, seguida pela eleição do fármaco adequado para ser inserido no sistema (PEZZINI, SILVA, FERRAZ, 2007). Assim, a compreensão do comportamento físico-químico do sistema continua sendo desafiadora, associado à sua estabilidade, a qual pode ser influenciada tanto pela composição qualitativa e quantitativa, quanto pelo método de preparação, condições operacionais ou características físico-químicas do fármaco, os quais influenciam os teores e futuro resultado terapêutico (ALLEN JR.; POPOVICH; ANSEL, 2013).        Outro desafio evidenciado no desenvolvimento de produtos farmacêuticos é a escolha da abordagem a ser adotada, visto que deve perpassar por objetivos pré-definidos, avaliações mediante o risco em qualidade e abordagem científica (ICH 2009; BRASIL, 2018).

Diversas abordagens podem ser adotadas para o desenvolvimento de produtos farmacêuticos, dentre estas, a Tradicional, a Quality by Testing (QbT), a Quality by Design (QbD) e a Híbrida. Embora todas sejam empregadas, a QbD tem se destacado desde o ingresso da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) na International Councel for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceutical of Human Use (ICH), o que desencadeou a adequação de diretrizes e acelerou o aprimoramento de processos e requisitos regulatórios no Brasil. A QbD é baseada na ciência e no risco, proporcionando a obtenção de processos mais eficientes e produtos de alta qualidade (ICH 2009; BRASIL, 2018, GRANCEIA et al, 2020).